Normas eticas y estadisticas en la justificacion de los ensayos clinicos aleatorizados.
| Autor | García Alonso, Marta |
RESUMEN: En este trabajo analizamos cómo se articula la justificación estadística de las conclusiones obtenidas en los ensayos clínicos aleatorizados con sus condiciones de aceptabilidad ética y política. Pretendemos mostrar cómo varía tal justificación dependiendo de nuestra concepción de la probabilidad y, correlativamente, qué argumentos éticos se pueden ofrecer sobre cada una de ellas. Veremos cómo los enfoques frecuentista y bayesiano resultan defendibles en el ámbito de los ensayos clínicos y defenderemos que, para su aceptación pública, se les debe exigir garantías de imparcialidad cuyo mejor ejemplo es la propia técnica de aleatorización. PALABRAS CLAVE: bioética, aleatorización, imparcialidad, experimentación médica, probabilidad
SUMMARY: This paper analyses how to combine the statistical justification of the results obtained in a randomised clinical trial and the ethical and social arguments that support its implementation. It aims at showing how this justification varies according to the view on probability we adopt and the different ethical cases that can be made to sustain it. Both the frequentist and the Bayesian approaches to the design of clinical trials will be seen as equally defensible on these grounds. To be socially acceptable both approaches must meet an impartiality requirement, which is best served by the technique of randomisation.
KEY WORDS: bioethics, randomisation, impartiality, medical experimentation, probability
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Introducción
Un ensayo clínico, en sentido amplio, es toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento mediante su administración a un sujeto, para comprobar sus efectos y establecer su eficacia. Una vez superada la etapa de investigación en animales, se suele proceder en varias fases experimentando sobre seres humanos; de estas fases suele considerarse decisiva la tercera: aquella en la que se compara el efecto del tratamiento experimental con respecto a uno de control, asignando uno u otro aleatoriamente a los pacientes de acuerdo con un diseño experimental justificado estadísticamente. (1) Los ensayos clínicos aleatorizados (de ahora en adelante, ECA) constituyen actualmente la regla de oro tanto de los investigadores como de las autoridades sanitarias para decidir sobre la eficacia de un fármaco. (2)
En este trabajo pretendemos analizar cómo se articula la justificación inferencial de los ECA con su aceptabilidad ética y social. Los ECA, como muchas otras técnicas de contraste de hipótesis, se apoyan en una concepción frecuentista de la probabilidad, según la cual nuestra inferencia sobre los resultados del ensayo se justificaría por inducirnos a error sólo en un porcentaje prefijado de repeticiones de nuestro experimento. Hoy, sin embargo, se están proponiendo ensayos clínicos apoyados sobre una concepción subjetiva de la probabilidad, en la que, con independencia del diseño experimental, basamos nuestras conclusiones en la revisión bayesiana de nuestras probabilidades a priori (grados de creencias) a la vista de los datos. Como veremos, la justificación implícita en ambos criterios de prueba es muy distinta, y el dilema que se abre ante nosotros es decidir si son igualmente admisibles.
Vale la pena abordar este dilema epistemológico desde el punto de vista de sus implicaciones éticas. Existen ya buenos análisis en los que se pone de manifiesto que un ECA será aceptable sólo si en su desarrollo se observan ciertos principios normativos (no maleficencia y equidad), por los que deben velar los comités encargados de su supervisión. Como observaremos, la justificación inferencial se subordina aquí a la justificación ética, aun cuando después le proporcione unas coordenadas argumentales notablemente exigentes (e.g., en qué consiste el consentimiento informado en un ECA). La aparición de una alternativa bayesiana en el diseño y la ejecución de un ensayo clínico desafía el consenso ético que hoy existe sobre los ECA, pues apela a principios alternativos en su justificación. Como se hará patente, la autonomía del paciente (al optar por un tratamiento) puede prevalecer en su diseño sobre el propio juicio del médico.
En suma, al diseñar un ensayo clínico tenemos criterios de justificación inferencial alternativos, cuyas condiciones de aceptabilidad ética son potencialmente divergentes. ¿Debemos aceptar ambos? ¿En qué condiciones?
Por así decirlo, en este trabajo queremos plantear una respuesta política a este dilema. Para ello recordaremos el papel de garante de la imparcialidad médica que se les asignó a los ECA desde su mismo origen y que, todavía hoy, sostiene su aceptación. Que los intereses particulares del médico en el resultado de un ensayo no afecten sus conclusiones es crucial para que el Estado, en representación de los intereses generales de los pacientes, pueda autorizar el uso de un medicamento. Defenderemos aquí que la imparcialidad de nuestros procedimientos estadísticos constituye una condición políticamente anterior a su justificación inferencial y a su aceptabilidad ética. Examinaremos en qué condiciones se garantiza que nuestro criterio estadístico de prueba (frecuentista o bayesiano) sobre la eficacia de un medicamento será imparcial y, en esa medida, socialmente aceptable por equitativa --en el sentido que esto tiene entre los teóricos de la justicia que evalúan nuestras reglas de decisión social bajo un velo de la ignorancia--.
Para elaborar nuestra tesis, procederemos según los siguientes pasos. Analizaremos, en primer lugar, el origen de los ECA y la articulación original de argumentos estadísticos y políticos que se dio en ellos. Explicitaremos después su fundamentación ética para explorar, a continuación, la alternativa bayesiana en sus vertientes inferencial y bioética. Veremos, finalmente, el dilema que plantea la elección entre estos dos enfoques y en qué medida la consideración de su imparcialidad nos ayuda a resolverlo.
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Dos argumentos en el origen de la aleatorización
La introducción de los ensayos clínicos aleatorizados se produjo inicialmente a mediados del siglo XX en los sistemas sanitarios británico y estadounidense. Según el análisis de este último propuesto Harry Marks (1997), cabría interpretar este proceso como un tránsito de la autoridad del experto a la autoridad del método. A principios del siglo XX, la aprobación de un producto para usos terapéuticos era emitida por el Consejo de Farmacia y Química de la Asociación Médica Estadounidense, integrado por investigadores cuyo juicio personal sobre su eficacia era generalmente aceptado por la Administración estadounidense con independencia de los argumentos que lo justificasen. En la segunda mitad del siglo comenzó a exigirse la aplicación de criterios metodológicos impersonales para la evaluación clínica de un medicamento, y los ECA se generalizaron gradualmente como estándar. Los evaluadores debían así asegurar su imparcialidad contra la sospecha de connivencia con los intereses comerciales de las empresas farmacéuticas, ya evidentes en el último cuarto del siglo XIX (Marks 1997, p. 19).
La autoridad de la ciencia experimental debía regular el mercado de los medicamentos (Marks 2000). No obstante, durante toda la primera mitad del siglo XX se careció de un procedimiento universalmente consensuado para efectuar su evaluación, y la experiencia clínica acumulada personalmente por cada médico solía entrar en contradicción con las conclusiones de la investigación experimental. En 1938, el Congreso estadounidense asignó a la Food and Drug Administration (FDA) la misión de analizar y aprobar el uso terapéutico de nuevos compuestos farmacéuticos, tarea que llevó a cabo de acuerdo con el criterio del Consejo antes citado. No resultó difícil alcanzar un consenso para restringir productos cuya toxicidad era evidente, pero la FDA se encontró con una enconada oposición al negar su autorización a ciertos productos por carecer de eficacia terapéutica, en oposición al criterio de sus fabricantes avalado por el juicio particular de múltiples médicos.
El desarrollo de la investigación militar durante la Segunda Guerra Mundial propició la introducción ulterior de protocolos estadísticos en la experimentación médica y, en particular, la generalización de los ECA. El impulso provino del Reino Unido, donde un matemático contratado por la estación experimental agrícola de Rothamsted venía gestando desde los años 1920 una revolución conceptual en la inferencia estadística. Ronald Aylmer Fisher (1890-1962) estableció algunas de las distinciones y técnicas todavía hoy vigentes en la disciplina (e.g., la distinción entre población y muestra o los estimadores de máxima verosimilitud) y elaboró sobre estos principios una nueva teoría del diseño de experimentos, en las que se fundamentarían los ECA (Marks 2003).
De modo paradigmático, pensemos en el análisis de los efectos de un fertilizante sobre cierto cultivo: ¿cómo interpretar las diferencias de rendimiento entre un terreno abonado y otro sin abonar? El principio aplicado en Rothamsted, la estación experimental para la que Fisher trabajaba, consistía en controlar cuantos factores pudieran afectar al cultivo de modo que tuvieran un valor semejante en ambas parcelas; no obstante, era imposible asegurar que se disponía de una relación completa de tales factores, de modo que la justificación de nuestro análisis seña siempre objetable. Con el fin de superar este dilema inductivo, Fisher propuso aplicar su técnica para contrastar nuestra hipótesis sobre el origen de las diferencias de rendimiento entre ambos cultivos.
Nuestros datos sobre el efecto del fertilizante en las cosechas podrían interpretarse como una muestra extraída del conjunto de resultados que cabría obtener si se repitiese indefinidamente el experimento (plantar en terreno abonado y sin abonar). Supongamos que juzgamos, a la vista de los datos efectivamente obtenidos, si el fertilizante aumenta o no el rendimiento del terreno y pongamos que así lo indican: si repetimos el...
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